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Nei pazienti con obesità addominale e malattia coronarica, Rimonabant non rallenta la progressione dell’aterosclerosi

L’obesità ha raggiunto proporzioni epidemiche in molti Paesi sviluppati e particolarmente negli Stati Uniti, dove il 66% della popolazione adulta è considerata in sovrappeso ed il 34% è obeso ( indice di massa corporea, BMI, maggiore di 30 ).

Il grasso addominale è associato ad un aumentato rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica.
Inoltre, l’obesità addominale è associata ad un’aumetata incidenza di diabete mellito di tipo 2 o alterata tolleranza al glucosio, ipertensione, ridotti livelli di colesterolo HDL ed aumentati livelli di trigliceridi e biomarker di infiammazione sistemica.

Un approccio promettente nel management dell’obesità è rappresentato dall’inibizione dei recettori dei cannabinoidi di tipo 1 ( CB1 ), che sono presenti sia nel sistema nervoso che nei tessuti periferici.
L’inibizione dei recettori CB1 si traduce in una ridotta assunzione di cibo ed un ridotto peso corporeo e produce, inoltre, effetti metabolici che comprendono un aumento di colesterolo HDL e riduzione dei livelli di trigliceridi, hs-CRP, HbA1c, nei pazienti affetti da diabete.

Il primo inibitore CB1 che ha raggiunto il mercato in diversi paesi è Rimonabant ( Acomplia ). Acomplia non è presente negli Stati Uniti; nel giugno 2007, un Panel di esperti dell’FDA ha giudicato Rimonabant un farmaco non sicuro principalmente a causa degli effetti avversi psichiatrici ( ansia, depressione ) e non ha raccomandato l’approvazione.
Sanofi-Aventis, la società produttrice del Rimonabant, ha ritirato la domanda di registrazione, temendo un giudizio negativo da parte dell’FDA.

L’obiettivo dello studio STRADIVARIUS ( Strategy to Reduce Atherosclerosis Development Involving Administration of Rimonabant ) è stato quello di verificare se il trattamento con Rimonabant 20 mg fosse in grado di ridurre la progressione dell’aterosclerosi coronarica nei pazienti con obesità addominale, sindrome metabolica e preesistente malattia coronarica.

Hanno preso parte allo studio 839 pazienti, ma solo 676 si sono sottoposti ad ultrasonografia intravascolare ( IVUS ) al basale e dopo 320 giorni.

La somministrazione di Rimonabant per 18 mesi non ha ridotto in modo significativo la velocità di progressione della malattia coronarica, riguardo al volume percentuale dell’ateroma ( endpoint primario ).
Tuttavia riguardo al volume totale normalizzato dell’ateroma ( endpoint secondario ), il cambiamento è risultato statisticamente significativo dopo trattamento con Rimonabant.

Sebbene lo studio abbia fallito a raggiungere la significatività per l’endpoint primario, favorevoli effetti su altri endpoint di IVUS, suggeriscono che la strategia di utilizzare un antagonista CB1 per ridurre la progressione della malattia coronarica può essere utile, ma richiederà un ulteriore studio per confermare un effetto anti-aterosclerotico.

E’ stato ossevato che l’introduzione dei recettori CB1 con Rimonabant aumenta gli eventi avversi psichiatrici e gastrointestinali, soprattutto ansia, depressione e nausea.

Gli effetti avversi psichiatrici, gravi ( depressione maggiore, ideazione suicidaria e tentativi di suicidio o suicidio completato ) sono stati relativamente non-comuni, e si sono presentati in frequenza simile tra placebo e Rimonabant ( 3.8% versus 4.7%, rispettivamente ( P= 0.5% ).
Tuttavia lo studio non aveva potere statistico sufficiente per valutare i gravi effetti psichiatrici.
Un paziente trattato con placebo ha tentato il suicidio, ed un paziente in trattamento con Rimonabant ha completato il suicidio.
Sebbene l’obesità e la riduzione del peso corporeo possano essere associati ad un’aumentata incidenza di depressione, lo studio ha evidenziato che Rimonabant è associato ad un aumento dei sintomi psichiatrici.

Gli effetti del Rimonabant sul peso corporeo, circonferenza addominale e livelli di lipidemia, hsCRP ed HbA1c, osservati nello studio STRADIVARIUS, erano simili in grandezza a quelli di precedenti studi che hanno impiegato questo farmaco.
Il Rimonabant ha prodotto una riduzione di 4.3 kg del peso corporeo, una riduzione di 4.5 cm della circonferenza della vita, un aumento del 22.4% dei livelli di colesterolo HDL, ed una riduzione del 20.5% dei livelli di trigliceridi.
Questi cambiamenti si sono mantenuti per la durata di tutto lo studio clinico ( 18 mesi ).

Perché i cambiamenti prodotti da Rimonabant non si sono tradotti in una marcata riduzione della velocità di progressione dell’aterosclerosi coronarica ?
Una possibile spiegazione è che più dell’80% dei pazienti stava assumendo le statine, al basale e durante lo studio; i livelli medi di colesterolo LDL sotto trattamento erano di circa 87 mg/die.
In precedenza gli studi eseguiti con IVUS hanno dimostrato che i livelli di colesterolo LDL sono un forte predittore di velocità di progressione.
E’ risultato difficile dimostrare un beneficio incrementale nei pazienti con livelli di colesterolo LDL ben controllati.
Inoltre, la relativamente breve durata della terapia può anche aver rappresentato un fattore limitante.
Terza ipotesi, gli effetti biologici del Rimonabant potrebbero non essere stati sufficienti a produrre un beneficio antiaterosclerotico. ( Xagena2008 )

Fonte: Journal of American Medical Association, 2008


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